青春期继发性闭经的诊治李娟清,石一复作者单位:浙江大学医学院附属妇产科医院,浙江杭州310006通讯作者:石一复,电子信箱:shiyifu@hzcnc.com摘要:扼要介绍青春期继发性闭经的病因、诊断和治疗方法。青春期继发性闭经并不少见,详细的询问病史、体格检查和实验室检查有助于鉴别诊断。治疗应根据病因而定,如节食、过度运动训练、流产、药物因素等。关键词:青春期;继发性闭经中图分类号:R71 文献标志码:CAbstract:Toinvestigatetheetiology,diagnosisandtherapyofsecondaryamenorrheainadolescence.Itisnotararedisease.Athoroughhistoryandphysicalexaminationaswellaslaboratorytestscanhelpnar-rowthedifferentialdiagnosisofsecondaryamenorrhe-a.Thetreatmentofsecondaryamenorrheaisbasedonthecausativefactorsuchaseatingdisorders,ex-cessivetraining,abortionanddrug.Keywords:adolescence;secondaryamenorrhea 闭经是妇产科临床常见的一种症状。按传统分类闭经分原发性闭经和继发性闭经两种。继发性闭经指以往曾有正常月经,但以后因某种原因出现停经3~6个月以上者,约占95%。闭经还可分为生理性闭经和病理性闭经。生理性闭经是指青春前期、妊娠期、哺乳期、绝经过渡期及绝经后期发生的无月经。病理性闭经按解剖部位分为子宫性、卵巢性、垂体性和下丘脑性闭经等。本文对青春期女性继发性闭经予以论述。现今青春期女性月经初潮均较早,但受疾病、种族、气候、经济、生活条件、遗传、内分泌、免疫、活动等方面的影响,临床所见继发闭经并不少见。临床医师应重视青春期女性继发闭经的诊治。1 青春期继发闭经的病因及分类青春期继发闭经病因包括中枢神经系统异常、下丘脑-垂体、卵巢及靶器官中任何一个环节的功能或器质性病变,按解剖部位分为子宫性、卵巢性、垂体性和下丘脑性闭经[1]。1·1 子宫性闭经 子宫内膜遭到严重破坏或创伤后再生障碍等原因引起对卵巢激素无反应,无周期性子宫内膜脱落;也可子宫内膜功能正常,对内源性或外源性激素有正常反应,仅因经血排出的通道受阻,使经血不能外流,潴留在子宫腔或阴道内,甚至反流入输卵管或盆腔内,称假性闭经或隐经(cryptomenorrhea)。在青春期女性中以假性闭经多见。如原有月经,因阴道、宫颈、宫腔炎症引起粘连、闭锁;又如子宫内膜结核。对青少年出现的月经初潮推迟和继发性闭经应考虑有无子宫内膜结核的可能。自20世纪80年代中期起,全世界范围结核病第3次回升,其与艾滋病、人口密集、移民潮、公共卫生项目不完善、多重耐药结核菌增多和国际人口流动、旅行等因素有关。创伤性宫腔粘连(ashermansyndrome),常发生在青少年女性未婚先孕而人工流产者,自20世纪60年代以来已成为世界性的社会问题。子宫内膜骨化(endometrialossification)很罕见,与中孕引产、钳夹术后残留胚胎组织发生营养障碍,钙化和骨化有关,也可继发闭经[2]。1·2 卵巢性闭经 青少年女性可因卵巢恶性肿瘤,血液、骨肿瘤或其他恶性肿瘤,行手术、放疗、化疗引起卵巢功能衰竭,导致卵巢性闭经[3]。如骨髓移植女性有继发性闭经;骨肉瘤于青春期化疗者,约70%闭经;何杰金病、白血病化疗者也可出现继发闭经。若患有卵巢睾丸母细胞瘤、卵巢门细胞瘤、两性母细胞瘤、颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、无性细胞瘤等肿瘤,因肿瘤组织分泌激素,手术、化疗、放疗等使卵巢结构破坏或加速卵泡闭锁,以及精神因素等均可造成继发闭经。1·3 垂体性闭经 垂体肿瘤最早出现的临床表现是垂体性闭经。催乳素瘤是常见的垂体肿瘤之一。垂体泌乳素瘤发病年龄2~86岁,临床血催乳素(PRL)不一定升高,仅1/3高泌乳素血症者有闭经症状。促肾上腺皮质激素腺瘤可表现如库欣综合征,也有闭经症状。1·4 下丘脑性闭经 精神紧张、环境变化、剧烈运动和下丘脑肿瘤均可造成促性腺激素分泌的抑制,导致不排卵及闭经。功能性下丘脑闭经是一种好发于年轻女性的最常见的低促性腺激素性闭经,以精神性闭经为最常见,另有假孕、神经性厌食和运动性闭经。神经性厌食见于强制性追求身材苗条而过分限制饮食,通常会导致明显消瘦不能耐受寒冷,偶尔导致死亡。闭经是神经性厌食的一个基本特征。过分运动多见于青少年女运动员,如为保持一种重量级、长跑运动员、体操运动员、芭蕾舞演员、摔跤运动员,均因限制热量摄入导致热量和能量缺失,体脂下降,引起下丘脑促性腺激素分泌异常,导致闭经。神经性厌食是以热卡摄取减少、体重降低、体型改变和过度活动为特征的慢性精神疾病,约90%患者为女性。青春期延迟伴有月经稀发或闭经为促性腺激素释放激素(GnRH)分泌缺乏的继发表现。严重和持久的后果是女性骨量减少及骨质疏松。营养不良和慢性病可与青春期延迟或停滞有关,可出现原发或继发闭经,主要是导致GnRH分泌受损,引起下丘脑性性腺功能不足;肾移植后患有慢性肾脏疾病的女童,贫血(镰状贫血和地中海贫血)也与GnRH分泌不足有关。药物性闭经也属下丘脑性闭经,如抗精神病药物,主要是药物中含多巴胺受体阻滞剂,服药后引起血中PRL升高,促使促性腺激素释放激素减少。口服避孕药,长期使用后出现闭经,反映了避孕药对下丘脑-垂体轴抑制过度。利舍平、甲氧氯普胺、吸毒、鸦片、安定等均可引起闭经,但多为可逆性,一般停药后可恢复月经。除上述四大原因和分类外,一些内分泌腺疾病,如甲状腺、肾上腺及胰腺功能紊乱时,可因影响其他内分泌腺功能,表现为闭经。多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等内分泌疾病因本期专题中均已有叙述,本文不再赘述。2 青春期继发闭经的诊断因青春期继发闭经的病因虽甚为复杂,但不同病因引起的闭经仍有其一定的特殊规律,因此应逐步深入检查。2·1 详细询问病史 发病前有无诱因、生活环境、工作学习环境、有无精神刺激、习性改变、疾病、手术等,注重既往史、慢性病史、流产史、服药史等。2·2 体格检查 包括身高、体重、体重指数、第二性征。妇科检查注意外阴发育、已有性生活史者可作阴道检查,了解盆腔情况。2·3 功能试验 包括孕激素试验、雌激素试验、卵巢功能试验、GnRH兴奋试验、血催乳素(PRL)测定、人绝经期绒毛膜促性腺激素试验、氯米芬试验以及其他内分泌功能检查,如甲状腺、肾上腺皮质功能等,还可以通过测基础体温、阴道脱落细胞学检查、宫颈黏液评分、子宫内膜活检等判断有无排卵情况。2·4 影像学检查 包括超声、子宫输卵管碘油造影观察盆腔有无子宫,子宫大小形态、内膜情况及有无宫腔粘连,卵巢大小、形态和卵泡数目,有无存在盆腔肿块等。CT和MRI了解盆腔肿块大小和性质,头部蝶鞍区和有无垂体腺瘤等情况。2·5 腔镜检查 包括腹腔镜、宫腔镜,能直视下观察卵巢、子宫大小形态、宫腔有无粘连等。因限于篇幅,上述有关检查可参考妇产科学多种书籍,不予重复。3 青春期继发闭经的治疗3·1 一般治疗 (1)心理治疗。青春期精神状态不稳定,当受到不良刺激(如学习、考试负担过重、学校、家长压力,或家庭中特殊的创伤、意外事件)、青少年女性盲目追求窈窕、节食减肥、过度劳动或体操训练等,均可出现闭经,应予正确引导,解除心理压力,消除心理障碍。(2)合理饮食:饮食、营养与生殖功能密切相关,与月经、日后婚育均有关。(3)适当体育锻炼甚为必要,不宜过度的体能和职业训练,重视女运动员的三联征———饮食失调、闭经、骨质疏松。3·2 消除病因3·2·1 子宫性闭经 对宫腔粘连综合征进行粘连分离。子宫内膜结核应加强营养,适当体育锻炼,增强机体抵抗力和免疫力,抗结核治疗。应遵循早期、联合、规律、适量、全程的原则,近年均采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素及吡嗪酰胺等抗结核药物联合治疗,疗程缩短为6~9个月,可取得良好效果。也有采用雌激素孕激素周期治疗。子宫内膜骨化者可宫腔镜下去除骨化组织,对有一定内源性雌激素水平的子宫病变Ⅰ度闭经,可用孕激素治疗,每隔30~40d肌内注射黄体酮,每日20mg,共5d。3·2·2 卵巢性闭经 多囊卵巢综合征可用达英、二甲双胍治疗[4]。有适应证者可腹腔镜下卵巢多点打孔术[5]。若为卵巢肿瘤则须切除。多囊卵巢综合征治疗见本期专题讲座。3·2·3 垂体性闭经 可采用溴隐亭治疗,治疗后PRL降至正常水平,但卵巢功能未恢复,应选促进卵巢功能恢复的治疗,可用氯米芬50~100mg/d,应用5d,或手术切除,主要针对垂体大腺瘤而言;也有因对药物治疗不理想,甚至出现应激症状等者,采用伽马刀治疗,但青春期少年应慎重使用。3·2·4 下丘脑性闭经 对于因应用避孕药后导致闭经者应停药。年轻者可采用雌孕激素序贯疗法或氯米芬诱导卵泡发育,使之恢复排卵功能。神经性厌食减肥等原因因体重减轻者应增加营养和体重,予以精神鼓励、恢复体重、人工周期等治疗[6]。运动性闭经应解除思想顾虑,消除因月经未来而产生的担忧和恐惧心理,适当调整运动训练程度与持续时间,给予足够营养补充。闭经>3个月,可用人工周期治疗,模拟卵巢激素生理变化,激发下丘脑恢复正常功能并避免子宫萎缩及骨量丢失过度。参考文献[1] 杨冬梓,石一复.小儿与青春期妇科学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2008:206·[2] 薛敏,林秋华.实用妇科内分泌诊疗手册[M].北京:人民卫生出版社,2001:76·[3] JeromeF,StraessⅢ,RobertLBarbier.i生殖内分泌学[M].林守清,译.5版.北京:人民卫生出版社,2006:518·[4] IbanezL,deZegherF.Low-doseflutamide-metformintherapyforhyperinsulinemichyperandrogenisminnonobeseadolescentsandwomen[J].FertilSteri,l2006,86(suppl1):S24-25·[5] Warren-UlanchJ,ArslanianS.TreatmentofPCOSinaldoles-cence[J].BestPractResClinEndocrinolMetab,2006,20(2):311-330·[6] GoldenNH,JacobsonMS,SchebendachJ,eta.lResumptionofmensesinanorexianervosa[J].ArchPediatrAdolescMed,1997,151(1):16-21·(2010-03-11收稿)
子宫肌瘤手术,就是白求恩那个时代,开腹的
实用妇产科杂志2011年5月第27卷第5期 Journal ofPracticalObstetrics and Gynecology2011May Vol.27,No.5肥胖与妇女生殖健康专题讨论肥胖患者青春期发育崔琳琳,陈子江……………………………………………………………………肥胖与避孕庄亚玲,黄荷凤………………………………………………………………………………肥胖与妇科肿瘤曹冬焱,田秦杰…………………………………………………………………………肥胖与自然生育力杨 星,梁晓燕………………………………………………………………………肥胖患者辅助生殖技术治疗甄秀梅,乔 杰……………………………………………………………肥胖对妊娠的影响马 翔,刘嘉茵………………………………………………………………………文章编号: 1003-6946(2011)05-321-03肥胖患者青春期发育崔琳琳,陈子江(山东大学附属省立医院国家辅助生殖与优生工程技术研究中心生殖内分泌教育部重点实验室,山东济南250021)中图分类号:R714·14+1文献标识码:B 青春期是女性生理发育的重要阶段。在这一时期,机体各系统都发生了显著变化:身高迅速增长,肾上腺功能初现,乳房发育,脂肪呈女性型分布,生殖系统发育成熟,并获得生育能力。可以说青春期是女性步入成年的成人礼。青春期的发动主要取决于遗传因素,但其他因素,如营养状况、心理因素等也发挥了重要作用。随着人们生活水平的提高,营养过剩现象在青少年中越来越多见。研究表明,脂肪过度堆积对青春期女性生殖系统的发育有显著影响,肥胖少女青春期开始的时间和发展速度,与体重正常少女间存在差异,而且肥胖对女性生殖及代谢的影响还可延续至育龄期,甚至绝经期,严重威胁女性的远期生活质量。因此,了解青春期女性生理变化以及在这一时期中发挥作用的关键因素,对于维护女性生殖健康,降低代谢性疾病风险意义重大。1 女性青春期生理世界卫生组织规定正常女性青春期为10~19岁,而一般在8~10岁,青春期发动就已开始。青春期的重要生理变化主要包括下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)的成熟、肾上腺功能初现、第二性征发育以及身高和体重的迅速增长。1·1 青春期发动 HPO轴在女性生理发育中占有重要地位。在儿童期,下丘脑-垂体系统对雌激素的负反馈作用高度敏感,同时中枢自身也对促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲分泌发挥抑制作用,这使机体处于性腺停滞状态,卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)一直维持在很低的水平,并于6~8岁时达到最低点。到青春发育早期(一般为8岁以后),原来处于低活性的内分泌环境逐渐发生改变。在这段时间里,机体对GnRH的内在抑制作用减弱,同时对雌激素负反馈的敏感性也降低,促性腺激素开始恢复合成和分泌,性腺停滞状态解除。目前,对于HPO轴的沉默和复苏机制尚未明确。有研究表明,与遗传和环境因素有关,一些信号通路可能起重要作用,如g-氨基丁酸通路、谷氨酸和kisspeptin通路以及神经胶质和GnRH神经原间的相互作用等。也有学者提出,这种抑制作用的减弱可能与松果体分泌的褪黑素减少有关,但行松果体切除术并不能阻止儿童前期和青春发育前期促性腺激素分泌的抑制和恢复。因此,对于下丘脑-垂体系统的抑制及恢复机制,还需进一步深入研究。1·2 肾上腺功能初现 肾上腺功能初现是青春期发育的重要阶段,在这一时期,肾上腺皮质网状带增厚,肾上腺酶活性发生改变,肾上腺源性雄激素包括脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)及雄烯二酮的合成增加。临床上主要表现为阴毛和腋毛的生长以及痤疮的出现。其机制尚不清楚,可能与垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)有一定关系,但有证据表明肾上腺功能初现并不受促性腺激素或ACTH的直接调控。另外,阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)相关多肽,包括β-内啡肽和β-促脂素可维持肾上腺功能,刺激肾上腺激素分泌活性,但也有研究证实它们在肾上腺功能初现的启动中并无确定作用。一般来说,在青春期发育过程中,肾上腺功能初现发生较早,在其后大约2年,HPO轴开始成熟,发生卵巢功能初现。虽然二者在时间上存在一定的关联性,但事实上其调控机制并不相同。研究发现,Addison s病患儿在应用可的松治疗时,虽然无肾上腺功能初现,但仍可发生性腺功能初现。因此,对于肾上腺功能初现的机制及其在青春期发育中的作用,还有待进一步探讨。1·3 第二性征发育 第二性征发育主要包括乳房发育,音调变高,骨盆形态改变,脂肪合成增加并主要分布在胸、肩和皮下等部位。在整个青春期中雌激素合成持续增加,保证了第二性征的发育。第二性征一般在8~12岁时开始出现。乳房萌发是最初特征,标志着在促性腺激素诱导下卵巢已开始合成雌激素。雌激素分泌增加不仅可以保证乳房持续发育,还可促进脂肪合成并呈女性型分布。在临床工作中,这些生理变化可用Tanner分期来进行评价。1·4 生长加速 青春期女性生长加速早于男性,多出现在11~12岁,其生长速度在1年内成倍增加,增量可达6~11 cm。生长高峰多出现于乳房萌发后2年至月经初潮前1年,初潮后增长很少,一般只有3~5 cm。有研究表明,生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和同期出现的雌激素水平的增加是青春期生长加速的主要原因。性激素的增加可以促进GH的增加,而GH又能促进IGF-1的产生,三者共同保证了正常的青春期生长加速。1·5 月经初潮 青春期发动后,HPO轴复苏,促性腺激素分泌增加,卵泡开始发育并分泌大量雌激素。在雌激素作用下,子宫内膜增殖。当雌激素达到一定水平并有明显波动时,子宫内膜脱落形成月经。第一次月经来潮称为月经初潮,是青春期的重要标志,它意味着HPO轴的成熟和卵泡的发育,但此时并不一定有卵子排出。事实上,青春期初期的月经多是由于雌激素的波动所致。这种不规律的无排卵性月经一般持续12~18个月,随着雌激素对下丘脑和垂体正反馈机制的建立,开始出现排卵所必需的LH峰,月经周期趋于规律,女性则开始进入性成熟期。2 肥胖与青春期发育大量研究表明,肥胖与青春期发育关系密切。Za-charias等发现,体重超过正常体重20% ~30%的女孩,月经初潮年龄小于体重正常的女孩。另一项研究也表明,乳房发育较早的女性体重指数(BMI)较高,而且皮褶厚度明显大于乳房未发育的同龄女性,其初潮年龄也与BMI呈负相关。因此,有学者提出肥胖可能导致了女性青春期前移,生殖内分泌系统提前成熟。但对于这一假说目前仍存在争议。由于正常青春期启动和发育过程较复杂,肥胖和青春期发育提前的机制并不明确。2·1 肥胖相关雌激素与青春期发育 如前所述,第二性征的发育和月经初潮主要是由于雌激素合成与分泌增加所致。但肥胖少女青春期发育提前(如乳房萌发)并不能证明其HPO轴的成熟。任何来源的雌激素均可促进乳房的发育。而肥胖可通过以下途径增加循环雌激素的水平:①通过脂肪组织中所富含芳香化酶将肾上腺源性的雄激素前体转化为雌激素;②使肝脏内雌激素的代谢清除减少;③使胰岛素介导的性激素结合球蛋白(SHBG)减少,间接增加了有生物活性的雌激素。因此肥胖女性可能是由于非卵巢源性雌激素增加,靶器官暴露于过量的雌激素下,导致青春期发育提前出现,但其生殖内分泌系统并未正常成熟。2·2 肥胖相关瘦素与青春期发育 瘦素是一种由脂肪细胞分泌的多肽类激素,其血清浓度与脂肪组织量直接相关。它进入血液循环后会参与糖类、脂肪及能量代谢的调节,促使机体减少摄食,增加能量释放,抑制脂肪细胞的合成,进而使体重减轻。近年来,研究发现,瘦素与青春期发育关系密切。瘦素基因突变的患者血清瘦素水平低下,并会发生低促性腺激素型性腺功能减退症而无法进入青春期,应用瘦素治疗则可逆转这一现象。瘦素受体基因突变的患者也有相似表现。其可能机制为中枢神经系统可通过血清瘦素浓度判断机体的能量储备,当贮存的能量不足以供给青春期发动时,下丘脑-垂体系统就无法启动。此外,瘦素还可通过下丘脑神经元和垂体的促性腺物质,对GnRH的脉冲释放频率及FSH和LH的分泌产生直接影响。因此对于肥胖患者,过量堆积的脂肪组织可分泌大量瘦素,当瘦素达到一定浓度时,中枢接受到信号,青春期发育开始启动。由此可见中枢神经系统与脂肪组织间通过瘦素进行“对话”,这可能是肥胖影响青春期发育的机制之一。2·3 肥胖相关胰岛素抵抗与青春期发育 正常青春期发育过程中,存在生理性的胰岛素敏感性下降和代偿性的高胰岛素血症。胰岛素分泌增加可以减少肝脏SHBG的合成,间接增加了有生物活性的性激素;刺激GH和IGF-1的合成,使体重和身高增加。同时胰岛素还能通过LH间接诱导性激素的合成。而对于肥胖患者,其胰岛素抵抗程度更重,胰岛素分泌也更多。因此,生长加速及雌激素升高引起的乳房发育和月经来潮等也会更早发生。有研究表明,胰岛素抵抗患者的初潮年龄小于无胰岛素抵抗者;给肥胖患者应用二甲双胍可以推迟其乳房萌发和月经初潮的年龄。可见胰岛素抵抗加重、胰岛素分泌显著增加可能是肥胖女性青春期发育提前的原因之一。2·4 肥胖相关雄激素与青春期发育 青春期前的肥胖与高雄激素血症有相关性。德国一项研究表明,与正常体重的对照相比,肥胖青春期女性的血清睾酮水平是正常对照的1·75倍,肥胖青春期前女性是正常对照的4倍,而SHBG则分别减少44%和26%。肥胖可能通过雄激素对女性的青春期发育产生影响。Dunger等对先天性肾上腺皮质增生症患儿进行研究发现,未接受治疗者青春期发动年龄较小。动物实验也证实,应用雄激素受体阻滞剂的肥胖小鼠,较未用药组阴道开启时间较早(青春期发动表现)。对于雄激素的作用机制目前尚无确切答案,有假说认为雄激素降低了下丘脑对性激素负反馈作用的敏感性,减弱了性激素对GnRH分泌的抑制作用,从而使青春期发动提前。但对患者的研究中发现,有许多无高雄激素血症的肥胖患者也可表现为青春期提前。而且在前面提到的动物实验中,阴道开启也仅是青春期发动的表现,并不能说明有中枢性促性腺激素的分泌。因此,对于雄激素的作用及雄激素、肥胖和青春期发育三者间的关系还需深入研究。3 青春期多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的妇科内分泌疾病,其临床特点与青春期的生理特点十分相似。青春期葡萄糖对胰岛素的敏感性下降,引起胰岛素绝对需求量增加,表现为代偿性的高胰岛素血症。胰岛素与雄激素间存在相互促进的作用,同时,肾上腺源性和卵巢源性雄激素也分泌旺盛,因此青春期少女都存在生理性的高雄激素血症和高胰岛素血症。而这两者又是PCOS特征性的病理生理特点,因此近年来,部分学者认为PCOS可能起源于青春期。脂肪合成增加是青春期的特点之一,青春期肥胖的发生率较高,而肥胖与胰岛素分泌增加和高雄激素血症的关系密切。有研究证实在各年龄段少女中,肥胖患者的胰岛素水平均高于非肥胖患者。在对青春期PCOS患者的研究中,也发现与非肥胖型青春期PCOS患者相比,肥胖型患者的血清空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、硫酸脱氢表雄酮、甘油三酯、低密度脂蛋白水平均显著增高。可见,脂肪的过量堆积可加重胰岛素抵抗和雄激素过量。其机制可能由于肥胖相关的胰岛素抵抗会导致代偿性高胰岛素血症,并进而引起高雄激素血症。另外,肥胖还可使肾上腺功能初现的作用放大,肾上腺源性雄激素增加。对于敏感个体,升高的雄激素可能通过影响GnRH的反馈机制增加GnRH与LH的脉冲分泌,使青春期少女更易表现出PCOS的表型,同时还可使青春期PCOS患者的内分泌和代谢损伤更明显。由此可见肥胖型青春期女性是青春期PCOS的高危人群,其发生代谢性疾病的风险也显著增加。总之,青春期是女性步入成年的庆典,在这一时期女性生殖内分泌系统发生了重大的变化,机体内环境及各器官都逐步完成从少女到成人的转变。近几年随着生活水平的提高,青少年肥胖发生率呈上升趋势。肥胖可通过各种环节直接或间接作用于HPO轴,与女性青春期提前关系密切。此外,肥胖是青春期PCOS的高危因素,并增加了其发生高血压、糖尿病、心血管疾病等各种代谢性疾病的风险。了解肥胖对青春期女性生殖内分泌系统的影响并及时采取有效干预有助于预防PCOS及其他代谢性疾病的发生,维护女性的生殖健康。(收稿日期: 2011-03-23)文
实用妇产科杂志2011年5月第27卷第5期 Journal ofPracticalObstetrics and Gynecology2011May Vol.27,No.5肥胖与妇女生殖健康专题讨论肥胖患者青春期发育崔琳琳,陈子江……………………………………………………………………肥胖与避孕庄亚玲,黄荷凤………………………………………………………………………………肥胖与妇科肿瘤曹冬焱,田秦杰…………………………………………………………………………肥胖与自然生育力杨 星,梁晓燕………………………………………………………………………肥胖患者辅助生殖技术治疗甄秀梅,乔 杰……………………………………………………………肥胖对妊娠的影响马 翔,刘嘉茵………………………………………………………………………文章编号: 1003-6946(2011)05-321-03肥胖患者青春期发育崔琳琳,陈子江(山东大学附属省立医院国家辅助生殖与优生工程技术研究中心生殖内分泌教育部重点实验室,山东济南250021)中图分类号:R714·14+1文献标识码:B 青春期是女性生理发育的重要阶段。在这一时期,机体各系统都发生了显著变化:身高迅速增长,肾上腺功能初现,乳房发育,脂肪呈女性型分布,生殖系统发育成熟,并获得生育能力。可以说青春期是女性步入成年的成人礼。青春期的发动主要取决于遗传因素,但其他因素,如营养状况、心理因素等也发挥了重要作用。随着人们生活水平的提高,营养过剩现象在青少年中越来越多见。研究表明,脂肪过度堆积对青春期女性生殖系统的发育有显著影响,肥胖少女青春期开始的时间和发展速度,与体重正常少女间存在差异,而且肥胖对女性生殖及代谢的影响还可延续至育龄期,甚至绝经期,严重威胁女性的远期生活质量。因此,了解青春期女性生理变化以及在这一时期中发挥作用的关键因素,对于维护女性生殖健康,降低代谢性疾病风险意义重大。1 女性青春期生理世界卫生组织规定正常女性青春期为10~19岁,而一般在8~10岁,青春期发动就已开始。青春期的重要生理变化主要包括下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)的成熟、肾上腺功能初现、第二性征发育以及身高和体重的迅速增长。1·1 青春期发动 HPO轴在女性生理发育中占有重要地位。在儿童期,下丘脑-垂体系统对雌激素的负反馈作用高度敏感,同时中枢自身也对促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲分泌发挥抑制作用,这使机体处于性腺停滞状态,卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)一直维持在很低的水平,并于6~8岁时达到最低点。到青春发育早期(一般为8岁以后),原来处于低活性的内分泌环境逐渐发生改变。在这段时间里,机体对GnRH的内在抑制作用减弱,同时对雌激素负反馈的敏感性也降低,促性腺激素开始恢复合成和分泌,性腺停滞状态解除。目前,对于HPO轴的沉默和复苏机制尚未明确。有研究表明,与遗传和环境因素有关,一些信号通路可能起重要作用,如g-氨基丁酸通路、谷氨酸和kisspeptin通路以及神经胶质和GnRH神经原间的相互作用等。也有学者提出,这种抑制作用的减弱可能与松果体分泌的褪黑素减少有关,但行松果体切除术并不能阻止儿童前期和青春发育前期促性腺激素分泌的抑制和恢复。因此,对于下丘脑-垂体系统的抑制及恢复机制,还需进一步深入研究。1·2 肾上腺功能初现 肾上腺功能初现是青春期发育的重要阶段,在这一时期,肾上腺皮质网状带增厚,肾上腺酶活性发生改变,肾上腺源性雄激素包括脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)及雄烯二酮的合成增加。临床上主要表现为阴毛和腋毛的生长以及痤疮的出现。其机制尚不清楚,可能与垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)有一定关系,但有证据表明肾上腺功能初现并不受促性腺激素或ACTH的直接调控。另外,阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)相关多肽,包括β-内啡肽和β-促脂素可维持肾上腺功能,刺激肾上腺激素分泌活性,但也有研究证实它们在肾上腺功能初现的启动中并无确定作用。一般来说,在青春期发育过程中,肾上腺功能初现发生较早,在其后大约2年,HPO轴开始成熟,发生卵巢功能初现。虽然二者在时间上存在一定的关联性,但事实上其调控机制并不相同。研究发现,Addison s病患儿在应用可的松治疗时,虽然无肾上腺功能初现,但仍可发生性腺功能初现。因此,对于肾上腺功能初现的机制及其在青春期发育中的作用,还有待进一步探讨。1·3 第二性征发育 第二性征发育主要包括乳房发育,音调变高,骨盆形态改变,脂肪合成增加并主要分布在胸、肩和皮下等部位。在整个青春期中雌激素合成持续增加,保证了第二性征的发育。第二性征一般在8~12岁时开始出现。乳房萌发是最初特征,标志着在促性腺激素诱导下卵巢已开始合成雌激素。雌激素分泌增加不仅可以保证乳房持续发育,还可促进脂肪合成并呈女性型分布。在临床工作中,这些生理变化可用Tanner分期来进行评价。1·4 生长加速 青春期女性生长加速早于男性,多出现在11~12岁,其生长速度在1年内成倍增加,增量可达6~11 cm。生长高峰多出现于乳房萌发后2年至月经初潮前1年,初潮后增长很少,一般只有3~5 cm。有研究表明,生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和同期出现的雌激素水平的增加是青春期生长加速的主要原因。性激素的增加可以促进GH的增加,而GH又能促进IGF-1的产生,三者共同保证了正常的青春期生长加速。1·5 月经初潮 青春期发动后,HPO轴复苏,促性腺激素分泌增加,卵泡开始发育并分泌大量雌激素。在雌激素作用下,子宫内膜增殖。当雌激素达到一定水平并有明显波动时,子宫内膜脱落形成月经。第一次月经来潮称为月经初潮,是青春期的重要标志,它意味着HPO轴的成熟和卵泡的发育,但此时并不一定有卵子排出。事实上,青春期初期的月经多是由于雌激素的波动所致。这种不规律的无排卵性月经一般持续12~18个月,随着雌激素对下丘脑和垂体正反馈机制的建立,开始出现排卵所必需的LH峰,月经周期趋于规律,女性则开始进入性成熟期。2 肥胖与青春期发育大量研究表明,肥胖与青春期发育关系密切。Za-charias等发现,体重超过正常体重20% ~30%的女孩,月经初潮年龄小于体重正常的女孩。另一项研究也表明,乳房发育较早的女性体重指数(BMI)较高,而且皮褶厚度明显大于乳房未发育的同龄女性,其初潮年龄也与BMI呈负相关。因此,有学者提出肥胖可能导致了女性青春期前移,生殖内分泌系统提前成熟。但对于这一假说目前仍存在争议。由于正常青春期启动和发育过程较复杂,肥胖和青春期发育提前的机制并不明确。2·1 肥胖相关雌激素与青春期发育 如前所述,第二性征的发育和月经初潮主要是由于雌激素合成与分泌增加所致。但肥胖少女青春期发育提前(如乳房萌发)并不能证明其HPO轴的成熟。任何来源的雌激素均可促进乳房的发育。而肥胖可通过以下途径增加循环雌激素的水平:①通过脂肪组织中所富含芳香化酶将肾上腺源性的雄激素前体转化为雌激素;②使肝脏内雌激素的代谢清除减少;③使胰岛素介导的性激素结合球蛋白(SHBG)减少,间接增加了有生物活性的雌激素。因此肥胖女性可能是由于非卵巢源性雌激素增加,靶器官暴露于过量的雌激素下,导致青春期发育提前出现,但其生殖内分泌系统并未正常成熟。2·2 肥胖相关瘦素与青春期发育 瘦素是一种由脂肪细胞分泌的多肽类激素,其血清浓度与脂肪组织量直接相关。它进入血液循环后会参与糖类、脂肪及能量代谢的调节,促使机体减少摄食,增加能量释放,抑制脂肪细胞的合成,进而使体重减轻。近年来,研究发现,瘦素与青春期发育关系密切。瘦素基因突变的患者血清瘦素水平低下,并会发生低促性腺激素型性腺功能减退症而无法进入青春期,应用瘦素治疗则可逆转这一现象。瘦素受体基因突变的患者也有相似表现。其可能机制为中枢神经系统可通过血清瘦素浓度判断机体的能量储备,当贮存的能量不足以供给青春期发动时,下丘脑-垂体系统就无法启动。此外,瘦素还可通过下丘脑神经元和垂体的促性腺物质,对GnRH的脉冲释放频率及FSH和LH的分泌产生直接影响。因此对于肥胖患者,过量堆积的脂肪组织可分泌大量瘦素,当瘦素达到一定浓度时,中枢接受到信号,青春期发育开始启动。由此可见中枢神经系统与脂肪组织间通过瘦素进行“对话”,这可能是肥胖影响青春期发育的机制之一。2·3 肥胖相关胰岛素抵抗与青春期发育 正常青春期发育过程中,存在生理性的胰岛素敏感性下降和代偿性的高胰岛素血症。胰岛素分泌增加可以减少肝脏SHBG的合成,间接增加了有生物活性的性激素;刺激GH和IGF-1的合成,使体重和身高增加。同时胰岛素还能通过LH间接诱导性激素的合成。而对于肥胖患者,其胰岛素抵抗程度更重,胰岛素分泌也更多。因此,生长加速及雌激素升高引起的乳房发育和月经来潮等也会更早发生。有研究表明,胰岛素抵抗患者的初潮年龄小于无胰岛素抵抗者;给肥胖患者应用二甲双胍可以推迟其乳房萌发和月经初潮的年龄。可见胰岛素抵抗加重、胰岛素分泌显著增加可能是肥胖女性青春期发育提前的原因之一。2·4 肥胖相关雄激素与青春期发育 青春期前的肥胖与高雄激素血症有相关性。德国一项研究表明,与正常体重的对照相比,肥胖青春期女性的血清睾酮水平是正常对照的1·75倍,肥胖青春期前女性是正常对照的4倍,而SHBG则分别减少44%和26%。肥胖可能通过雄激素对女性的青春期发育产生影响。Dunger等对先天性肾上腺皮质增生症患儿进行研究发现,未接受治疗者青春期发动年龄较小。动物实验也证实,应用雄激素受体阻滞剂的肥胖小鼠,较未用药组阴道开启时间较早(青春期发动表现)。对于雄激素的作用机制目前尚无确切答案,有假说认为雄激素降低了下丘脑对性激素负反馈作用的敏感性,减弱了性激素对GnRH分泌的抑制作用,从而使青春期发动提前。但对患者的研究中发现,有许多无高雄激素血症的肥胖患者也可表现为青春期提前。而且在前面提到的动物实验中,阴道开启也仅是青春期发动的表现,并不能说明有中枢性促性腺激素的分泌。因此,对于雄激素的作用及雄激素、肥胖和青春期发育三者间的关系还需深入研究。3 青春期多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的妇科内分泌疾病,其临床特点与青春期的生理特点十分相似。青春期葡萄糖对胰岛素的敏感性下降,引起胰岛素绝对需求量增加,表现为代偿性的高胰岛素血症。胰岛素与雄激素间存在相互促进的作用,同时,肾上腺源性和卵巢源性雄激素也分泌旺盛,因此青春期少女都存在生理性的高雄激素血症和高胰岛素血症。而这两者又是PCOS特征性的病理生理特点,因此近年来,部分学者认为PCOS可能起源于青春期。脂肪合成增加是青春期的特点之一,青春期肥胖的发生率较高,而肥胖与胰岛素分泌增加和高雄激素血症的关系密切。有研究证实在各年龄段少女中,肥胖患者的胰岛素水平均高于非肥胖患者。在对青春期PCOS患者的研究中,也发现与非肥胖型青春期PCOS患者相比,肥胖型患者的血清空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、硫酸脱氢表雄酮、甘油三酯、低密度脂蛋白水平均显著增高。可见,脂肪的过量堆积可加重胰岛素抵抗和雄激素过量。其机制可能由于肥胖相关的胰岛素抵抗会导致代偿性高胰岛素血症,并进而引起高雄激素血症。另外,肥胖还可使肾上腺功能初现的作用放大,肾上腺源性雄激素增加。对于敏感个体,升高的雄激素可能通过影响GnRH的反馈机制增加GnRH与LH的脉冲分泌,使青春期少女更易表现出PCOS的表型,同时还可使青春期PCOS患者的内分泌和代谢损伤更明显。由此可见肥胖型青春期女性是青春期PCOS的高危人群,其发生代谢性疾病的风险也显著增加。总之,青春期是女性步入成年的庆典,在这一时期女性生殖内分泌系统发生了重大的变化,机体内环境及各器官都逐步完成从少女到成人的转变。近几年随着生活水平的提高,青少年肥胖发生率呈上升趋势。肥胖可通过各种环节直接或间接作用于HPO轴,与女性青春期提前关系密切。此外,肥胖是青春期PCOS的高危因素,并增加了其发生高血压、糖尿病、心血管疾病等各种代谢性疾病的风险。了解肥胖对青春期女性生殖内分泌系统的影响并及时采取有效干预有助于预防PCOS及其他代谢性疾病的发生,维护女性的生殖健康。(收稿日期: 2011-03-23)文
肥胖与避孕庄亚玲,黄荷凤(浙江大学医学院附属妇产科医院,浙江杭州310006)中图分类号:R169·41文献标识码:B肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚,是体内脂肪,尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变导致体内脂肪积聚过多,造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。通常用世界卫生组织(WHO)制定的体重指数(BMI)界限值,即BMI在25·0~29·9 kg/m2为超重,≥30 kg/m2为肥胖。肥胖可导致女性内分泌失调、癌症、糖尿病、心血管疾病、血脂代谢异常、胆囊与胰腺疾病和呼吸功能低下等。据WHO估计,美国育龄妇女大约56·7%超重,超过30%肥胖。我国随着人们生活水平的提高,存在同样的问题。对于生育年龄的女性,避孕可减少非意愿妊娠,有利于生殖健康。本文就肥胖与避孕方法的关系加以总结。1 口服避孕药口服避孕药(oral contraceptives,OC)是育龄妇女常用的有效避孕手段,OC除了有肯定的调节生育作用外,还有明确的健康益处,如使月经周期规律并减少经量、减少铁的丢失、缓解痛经和经前期综合征、减轻子宫内膜异位症的疼痛、降低功能性卵巢囊肿和乳腺良性疾病的发生率,还可以明显减少卵巢癌和子宫内膜癌的发生率。在发达国家有超过1亿的女性在使用OC。有关肥胖与OC的研究多见于国外文献。Holt等的两项研究,一项是对755例妇女进行随机、回顾性研究。所有受试者都给予OC,炔雌醇剂量20~50μg。考虑产次后,体重≥70·5 kg妇女避孕失败的风险较<70·5 kg妇女的高(RR=1·6, 95% CI 1·1~2·4)。另一项是病例对照研究,考虑年龄和产次等因素后, BMI>27·3 kg/m2的妇女OC避孕失败率是<27·3 kg/m2妇女的1·58倍。Larissa等问卷调查了18445例妇女,发现超重和肥胖妇女非意愿妊娠率近两倍于正常妇女。其原因为药物的分布和代谢不同。肥胖者药物在脂肪组织中储存增加而血浓度降低导致避孕效果降低。而Edelman等研究认为肥胖并不影响药物的分布,而是肥胖者药物达到稳态浓度的时间延长,这延长的时间为卵泡募集、排卵甚至受孕提供了一个“机会窗”。Brunner等两项研究则与之相反。一项是对1916例妇女研究, BMI≥30 kg/m2的妇女OC失败率接近BMI<30 kg/m2的妇女的两倍;另一项研究了358例妇女,肥胖者OC避孕失败率是正常妇女的3倍,但调整年龄、种族、产次等因素后,均风险下降而且差异均无统计学意义。Larissa等回顾性分析了1491例妇女,得出类似的结论。两项前瞻性临床试验,以体重为测量标准,结果也证实,无论超重还是肥胖妇女使用OC避孕失败的风险没有增加。肥胖是静脉血栓发展的危险因素。已证实,它会导致凝血因子增加(Ⅶ、Ⅷ、Ⅻ和纤维蛋白原)。并且,这些因子随BMI的增加而增加,肥胖使静脉血栓发生增加2倍。此外,由静脉淤血带来的额外风险也可能随肥胖而出现。因此,肥胖妇女口服避孕药后发生血栓的风险就更高,是正常人群的10倍。但肥胖者,长期使用OC没有发现有害的亚临床心血管代谢异常,如代谢综合征等。肥胖对OC的影响报道不一,原因可能与体重和身高值的来源不同有关。回顾性的研究是靠妇女自我报告的,可靠的来源应该是研究时进行测量。鉴于以上报道,认为肥胖并不降低OC的避孕效果,但可增加血栓的风险,建议服用前应知情同意。WHO规定将BMI>30 kg/m2的妇女列为OC的使用级别是2,而有学者建议BMI>39 kg/m2应为禁忌证。英国将BMI≥40 kg/m2妇女列为禁忌证,WHO将其列为级别2,其原因可能考虑到静脉血栓的发生风险增加。此外,研究还发现, 40岁以上肥胖的妇女,长期服用避孕药,还易形成胆结石,尤其是有胆囊病家族史者。如果肥胖妇女正在进行肥胖症的治疗,由于胃肠道吸收障碍,可能影响避孕药的疗效。2 绝育术绝育术无论在局部麻醉小切口下还是在腹腔镜下操作,肥胖会增加进入腹腔失败、肠管和血管损伤以及术后伤口感染裂开和脂肪液化的风险。腹腔镜下行输卵管结扎,肥胖增加全身麻醉风险。由于骨性标志不明显,需要更长的针和插管困难导致麻醉并发症增加。此外,额外的胸部重量和腹压给通气功能带来不利影响。美国曾报道248例妇女腹腔镜下绝育术,其中肥胖妇女147例手术时间和出血量并不增加,其原因可能与绝育术的并发症本身发生率不高,以及本研究例数不多有关。肥胖是手术易发生并发症因素之一。Chi等认为肥胖增加手术的难度导致手术失败和手术时间的延长,是由于肥胖者不仅腹壁增厚,同时肠系膜脂肪堆积过多影响手术视野的暴露,但并不导致严重并发症的发生。总之,肥胖会相应增加手术以及麻醉的风险。3 宫内节育器宫内节育器(IUD)在我国使用比例较高, IUD是通过干扰受精卵着床,活性IUD的避孕机制还与活性物质有关。关于肥胖受精卵对IUD的影响,在临床实践中肥胖妇女存在宫颈难以暴露可能,所以放置时比一般女性可能会困难些,甚至需要较长器械。释放孕激素的左炔诺孕酮IUD(曼月乐)是通过孕激素对宫腔的局部作用起效的,抑制子宫内膜的生理性增厚使受精卵无法着床,孕激素的分布和代谢对效果影响小,被认为避孕效果不受体重的影响。其余活性IUD大多数带铜或吲哚美辛,也是通过对宫腔的局部作用而起效,避孕效果同样不受体重的干扰。4 皮下埋植剂对于Noplan,tWHO建议体重介于70~79 kg的妇女,应告知如果体重维持在同一水平, 5年后埋植剂的避孕效果会有所减低。放置后第4年末应该返诊,返诊时如果仍为70~79 kg,使用者和服务提供者应共同决定是否将埋植剂留置7年;如果体重更重(≥80 kg),使用者应慎重考虑由于避孕效果的减低,是否应在使用4年后取出皮下埋植剂。皮下埋植剂副反应主要是不规则少量阴道流血或点滴流血,少数闭经,没有明确的证据证明副反应受到体重的影响。5 其他避孕方法在20世纪80~90年代曾报道,单纯孕激素避孕,体重重的妇女避孕效果下降。Vessey等报道17032例妇女使用了单纯孕激素、阴道隔膜和IUD避孕,单纯孕激素避孕者在肥胖妇女的失败率最高,但几率也仅35/4407,所以作者认为不足以证明有临床意义。WHO制定的标准将BMI≥30 kg/m2妇女列为单纯孕激素避孕使用级别是1。屏障避孕包括避孕套、宫颈帽、阴道隔膜和杀精剂,对于肥胖女性,除了宫颈帽和阴道隔膜放置困难外,其他是不错的选择,因其对身体不会产生副反应,包括对月经的改变,而且不受体重的影响。复方避孕贴剂仅有有限的证据提示,体重超过90 kg的妇女使用此贴剂避孕效果有所下降。阴道环由于缺乏长期使用的流行病学数据,更没有与肥胖关系的直接文献报道。长效避孕针也是如此。总之,随着肥胖发生率的增加,肥胖女性的计划生育咨询需考虑到肥胖带来的不利因素。大多数数据支持肥胖没有降低OC的疗效。而其他避孕方法与肥胖的研究有限。IUD和屏障避孕方法相对方便而且有效,又不增加静脉血栓的风险,对肥胖妇女来说是个不错的选择。
绝经期雌激素治疗与心血管健康张以文作者单位: 中国医学科学院 北京协和医院妇产科,北京 100730电子信箱: zhayw@ sina. com摘要:心血管疾病是妇女的首位死亡原因。其发生与众多危险因素有关。高血压是最重要、可纠正的危险因素。绝经后高血压和动脉粥样硬化性心血管疾病的患病率增高。现有证据提示绝经后早期启用雌激素治疗,对心血管系统有保护作用。妇科医生处理因绝经症状而就医的中年妇女时,应广泛关注妇女的整体健康,尤其是心血管健康。关键词:绝经期; 雌激素治疗; 心血管健康中图分类号:R71 文献标志码:CAbstract: Cardiovascular disease( CVD) is the num-ber-one killer of women. Its occurrence is associatedwith a variety of risk factors,many of them are modi-fiable. Hypertension is the most important one. Theprevalence of hypertension and CVD increase signifi-cantly after menopause. There is evidence indicatingthat estrogen therapy initiated during early meno-pause is benefit for the cardiovascular system. Gyne-cological doctors should pay attention to the integratehealth of each woman especially cardiovascularhealth,during managing menopausal symptoms.Keywords: menopause; estrogen therapy; cardiovas-cular health1 动脉粥样硬化性心血管疾病在全球范围内心血管疾病是妇女的首位死亡原因。动脉粥样硬化是心血管疾病发病的基础。动脉粥样硬化的发生、发展到出现临床症状须经历漫长的时间。30 ~34 岁妇女的冠状动脉即可出现脂肪条纹和纤维斑块等早期病变。45 ~ 55 岁时动脉粥样硬化进展的时间正好是雌激素进行性减低的围绝经期。65 岁左右动脉粥样硬化斑块已可出现炎性反应、坏死、钙化、血管新生、破裂等晚期病变。动脉粥样硬化斑块增大使血管完全梗阻,或斑块纤维包膜降解而破裂,引起血栓栓塞,才出现冠心病、脑卒中、静脉栓塞病。动脉动脉粥样硬化是一种多元性疾病,其发生与众多危险因素有关。不可变的危险因素有年老、绝经、遗传( 高危种族或 55 岁前发生心血管病家族史) 、低收入地区; 可变的危险因素有高血压( > 140/90 mmHg) 、血脂异常[低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C) >3mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C) < 1. 2mmol/L]、高血糖( > 6. 1mmol/L) 、高体重指数( BMI >25,尤其是腹型或内脏型肥胖) 、吸烟、酗酒、缺乏体育锻炼等。女性特异的危险因素还有妊娠期子痫前期和胎儿生长受限史、多囊卵巢综合征等。糖尿病、甘油三酯( TG) >1. 7mmol/L 或低 HDL-C、吸烟对女性心血管病风险的不利影响大于男性[1-3]。高血压是最重要、常见、可纠正的危险因素。中国55 ~ 64岁和 > 64 ~ 74 岁的妇女中高血压患病率为 39% 和50% ,但仅 8% 得到满意控制。高血压与缺血性脑卒中的发病有密切的联系,降压治疗后收缩压降低10 mmHg,与不治疗相比,可减少 29%的脑卒中风险和 26% 的心血管事件。即使是正常高值的血压( 收缩压 130 ~ 139mmHg,舒张压85 ~ 89mmHg) 与正常血压( 收缩压 < 129mmHg,舒张压 <84mmHg) 相比,心血管事件的风险也增高。中国人群的总体脂量低于白种人群,但体脂易在腹腔内脏积聚; 即使 BMI≥18 ~ < 25 的人群中,14% 有腹型肥胖。中国人群女性诊断女性腹型肥胖的切点为腰围≥80cm,腰臀围比( WHR) ≥0. 8,二者皆低于白种人群。内脏脂肪能生成较多的游离脂肪酸,分泌较多的肿瘤坏死因子( TNFα) 、白介素 6( IL-6) 、抵抗素等物质,从而引起或加重胰岛素抵抗,更易出现脂、糖代谢紊乱及心血管疾病。代谢综合征聚集了多重心血管危险因素,心血管病的发病风险增高更显著[4]。综上所述,心血管疾病的一级预防应在动脉粥样硬化发生的早期。确认和纠正可变的危险因素,可延缓或阻止病变的发展,减少心、脑、肾等靶器官的损伤。2 绝经期妇女激素治疗( HT) 与心血管疾病风险的关系对 HT 与动脉粥样硬化性心血管疾病风险关系的认识经历了曲折的过程。20 世纪 90 年代,许多观察性研究,包括长达 24 年的美国护士健康前瞻性队列研究,都显示正用HT 者与未用者相比,心血管病发病风险减低 30% ~ 40% 。基础研究显示雌激素有直接及间接的心血管保护作用。但国际大样本、前瞻性、随机、对照、激素干预 5 ~ 7 年的二级预防及一级预防临床试验 HERS 及 HERSⅡ、WHI 研究中,结合马雌激素( CEE) 与醋甲羟孕酮( MPA) 连续联合方案( EPT) 组、单一 CEE( ET) 组的随诊结果显示: 与用安慰剂组比较,EPT 组和 ET 组脑卒中、静脉血栓栓塞的发病风险都增加( RR 各为 1. 41 和 1. 39; 2. 11 和 1. 33) 。ET 组优于EPT 组的方面是冠心病、乳腺癌发病风险不增加( RR 各为0. 91 和 1. 29,0. 77 和 1. 24) ,提示 HT 不能预防 AS 性心血管病。进一步分析发现 HERS、WHI 的研究对象平均年龄为 63 ~66 岁,已处于血管 AS 病变的晚期阶段。WHI 最新资料显示 50 ~ 59 岁启用 ET,不增加心梗的发病风险。与绝经后 20 年后启用 ET 者比较,死亡率减低 30%。因此,应在绝经后早期启用雌激素,它可能通过减少 LDL-C 氧化、抑制血管平滑肌增殖、改善内皮扩张、血管功能等机制,稳定动脉粥样硬化病变的发展。至于 ET 对脑卒中发病的影响,研究结果尚不一致。HT 可能增加乳腺癌、静脉血栓风险。由于脑卒中、静脉栓塞、乳腺癌在该年龄段健康妇女中发病率低,因此与冠心病相比总体危害性较小。选择经皮途径雌激素和天然孕酮或地屈孕酮可能减低乳腺癌、静脉栓塞的风险[5]。选择低剂量,并随增龄而减低剂量,可减少对乳腺的刺激及对凝血的激活。研究显示 CEE 0. 3mg/d,E20. 5mg / d,E2贴片 每天释放 E225μg 等足以缓解绝经症状和保护骨健康。若主诉为泌尿生殖道症状,则选用经阴道小剂量用药,也可避免对全身的不良影响。HT 的疗程无统一规定。为控制绝经症状而用 HT 的妇女,经治疗症状缓解后可酌情减量,视有无复发决定是否调整。为保持骨量而用 HT 的妇女应根据每年一次监测各种必要指标,行个体化利弊权衡结果决定。若仍有 HT指征,无禁忌及不良反应,受益大于风险,则可继续使用。否则可停用或转用选择性雌激素受体调节物、双磷酸盐、降脂药[6-7]。3 处理绝经相关问题时要关注妇女整体健康绝经是妇女一生中重要的事件。不论多大年龄绝经,绝经后低雌激素状态可引起机体多方面生理和代谢的改变,高血压和动脉粥样硬化性心血管疾病的患病率增高。妇科内分泌医生经常面对因绝经症状而就医的中年妇女,在处理时不应只针对绝经和生殖道症状,应更广泛地关注妇女的整体健康,包括心血管、脑的健康和癌瘤的预防。亚太地区心血管和绝经问题的专家学者已经提出对主诉为绝经症状妇女的临床处理,应按照血压情况、心血管危险因素的多少区别对待。要详细询问个人和家族心血管病和糖尿病史、吸烟、饮酒、饮食习惯、体育锻炼、既往月经情况、平时高血压或妊娠期高血压疾病史等。应检查体重、腰围、血压、肝肾功能、血糖、血脂。对血压正常高值者启用HT 应优先选用含抗盐皮质激素活性孕激素成分的制剂—复方屈螺酮。并建议合理的生活方式,包括戒烟、健康饮食( 低盐、低脂、低胆固醇、多蔬菜水果和粗粮等) 、适当体育锻炼、控制体重、保持乐观心态等,并加强随诊。对具有≥3个危险因素者属于高危患者应请心血管专家共同处理。对确认为高血压者首先应降压治疗,是否启用 HT 由医生慎重决定。欧洲的专家选择血压情况、是否吸烟、血胆固醇水平、所在地区心血管病发病率设计了冠脉系统危险评估表,以评估 10 年内致死性心血管病风险。对风险≥5% 的患者要高度重视。总之,中老年妇女选用 HT 必须有适应证及无禁忌证。选用前应该综合评估妇女整体健康,尤其是心血管健康。启用时机应在 60 岁以前。选用低剂量及天然制剂。应该根据心血管危险因素的多少区别对待。参 考 文 献[1] Hans CJ,Farrell E. Menopause management: a cardiovascularrisk-based approach[J]. Climacteric,2010,13: 328-339.[2] InternatonalMenopause Society Consensus Statement. Aging,men-opause,cardiovascular disease and HRT [J]. Climacteric,2009,12: 368-377.[3] Rossouw JE,Prentice RL,Manson JE,et al. Postmenopausalhormone therapy and risk of cardiovascular disease by age andyears after menopause[J]. JAMA,2007,297: 1465-1477.[4] 中华医学会糖尿病学分会. 中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议[J]. 中国糖尿病杂志,2004,12( 3) : 156-161.[5] Gu D,Reynolds K,Wu X,et al. Prevalence,awareness,treat-ment and control of hypertension in China[J]. Hypertension,2002,40: 920-927.[6] European Society of Hypertension-European Society of Cardiolo-gy Guildlines. Committee for the management of arterial hyperten-sion[J]. J Hypertens,2003,21: 1011-1053.[7] Vasan RS,Larson MG,Leip EP,et al. Impact of high-normalblood pressure on the risk of cardiovascular disease[J]. N Eng JMed,2001,345: 1291-1297.( 2011 -01 -30 收稿)
妇科手术大家北京协和医院 郎景和也许,我们学习得很不少, 只是实践得不够;也许,我们实践得也不少, 只是思索得不够;也许,我们不是记忆得少, 而是忘却得多……——题记 这是为我们出版的一本新书《妇产科临床备忘录》所写的条幅,印在封面的折页上。其中之一的意思是,要想掌握的东西多,得与忘却做斗争,不要忘却知识也不要忘却历史;不要忘却那些技术,更不要忘却那些大师。 大师代表着一项技术、一种思想、一个时代。 我要写妇科手术学历史上的几个洋人,大家可能知道,却不详细。但不能数典忘国人、厚洋薄中,我还是要先讲讲对中国妇产科手术有贡献的几个中国人。 苏应宽(1918~1998),齐鲁名家、其实他是广东南海人,康有为的同乡。她当过山东省立医院的副院长,上个世纪50年代就出版过《妇科手术学》(1958),到1966年已5次印刷,达28640册,内容主要取材于Berkle、Bonney和Te Lende的书,编译得非常好,可以说是那个时代我们惟一能得到的妇科手术参考书。70年代又改为《妇产科手术学》(1973),印数是106500,大概是妇产科医生人手一册了,相当于“红宝书”。和苏大夫齐名者是江森,他们是山东两面旗帜,江比苏小几岁,但他们人品皆佳,合作之好当为楷模。江公一直在做手术,有求必应,耄耋之年还极认真地主编《现代妇产科进展》。江公是安徽人,会讲上海话,未听过他的山东腔。 柯应夔是天津“方面军”之首领,“协和”1933年毕业生,同期的名家有邓家栋、王跃云等。柯氏的贡献巨大,上个世纪五六十年代,妇产科医生读的书基本都是他的:《生理产科学》、《病理产科学》、《中国女性骨盆》,涉及手术的是《子宫颈癌广泛性切除》,还有后来的《子宫脱垂》。1991年的《临床妇科学》是杜梓柏等继承遗志之作。俞翁峰也是天津派,专攻妇科内分泌学,1973年主编的《妇科手术学》也印了110 000册,当时人们看不到什么书,一时间也是“洛阳纸贵”。 山东的刘新民、天津的糜若然,当时都算少壮,辅助老师做了不少工作。他们两位都擅长绘图。广东李孟达的外阴癌和子宫颈癌手术都做得很出色,手法娴熟、细腻,我将之称为“岭南派”。上海的张惜阴是妇癌手术的前辈,再版了两次该方面的专著。张志毅的腹膜后淋巴结清除术为其拿手活,他的腹主动脉旁淋巴结清除手术做得胆大心细,也是国内少有的能做盆腔廓清术的一位。他设计三叶自动牵拉器,刻上了江(森)、郎、张三字。浙江的石一复是能做、能写的全才。四川的曹泽毅长于子宫颈癌手术,后来当了部长、会长,还愿意做手术,他主编了《妇科肿瘤学》和《中华妇产科学》,应是对我国妇产科学的贡献。 最后,我说说我们“协和’的几位前辈和师长。 林巧稚(1901~1983)是我国现代妇产科的开拓者之一。我20世纪60年代到协和医院,她已不太做手术,听说她动作很快,这从她的日常活动便可理会。她更擅长产科,她指点过我做臀牵引和剖宫产,记忆颇深。 宋鸿钊(1915~2000)以根治绒癌闻名于世,其实他的手术做得相当漂亮,他的视力不够好,但动作却十分到位,他以剪刀剪切腹膜,像裁布一样推剪下去,停止处正是膀胱上缘。我看过他的绘图如素描般细腻。他曾经想编一本妇科手术图谱,未能如愿乃为遗憾。 葛秦生原来也攻妇科,她在国内首先报告了皮瓣移植法做人工阴道成形术。连利娟后来作为协和妇科手术的“掌门人”,我们的很多基本手法都是她教出来的。她手术精巧、清晰,出神入化,人工阴道的羊膜法是连大夫首先报告的,例数也最多。 吴葆桢(1929~1992)是一位杰出的妇科专家,他中西合璧,今古皆通,做起手术可谓艺高人胆大,建立卵巢癌肿瘤细胞减灭术功不可没。我受其教诲提携甚多,为良师益发。1988年,我们在沈阳做卵巢癌手术表演,录制的录像带和光盘至今畅销不衰。 我之所以陈述如上,恐有挂一漏万,意在对前辈的深切缅怀和思念,他们有的已经仙逝而去,也是“人由恋德泣,马亦别群鸣”(韩愈语)(人仰慕德政会歌会泣,马离开群体会哀会鸣)。有些是我的同龄,都有一种共同的责任在肩。 下面,我进入本文标题的叙述。 Howard D.Kelly(1858~1943) 美国著名的妇产科专家,妇科手术的先驱(下图)。 我们每天手术都要用的血管钳就叫“Kelly”,发明出自于他的手;膀胱颈括约肌的折叠缝合治疗压力性尿失禁,也称为“Kelly氏手术”,也是他的首创。 他可以称得上伟大的教育家,他于1889年霍普金斯医院(Johns Hopkins Hospital)开张时便做了妇产科主任,他的规划和设计是如此影响巨大,妇产科领域的三部巨著《Eastmon Willioam产科学》、《Te Linde妇科手术学》和《Novak妇产科病理学》都出自他的学生和助手。1898年Kelly就出版了《妇科手术学》,这便是至今已风靡了半个世纪的《Te Linde妇科手术学》的蓝本或基础。在Kelly的年代,妇科手术还是非常年轻的学科,但他已经从癌瘤手术的角度认为:“从发现和征服方面,整个腹部外科应作为我们的领域。” Emst Wertheim (1864~1920) 奥地利维也纳妇科专家,1898年11月16日施行了第一例经腹根治性子宫切除术,至今我们常把子宫颈癌的根治术称为Wertheim氏手术。他解剖了输尿管隧道,解剖了宫旁、宫骶韧带组织以及部分盆腔淋巴结切除。虽然,他的第一例病人于术后第八天因严重贫血而死亡,但第二例(1898年12月13日)却生存了6年之久。Werffieun的勤奋和经验足令人钦佩的,他几乎每10天做一例这样的手术,达8年以上。开始手术要两个半小时,而后来只要1~1.15小时。手术开始阶段,手术死亡率为30%,到1911年他报告手术500例,死亡率已降至10%。 Wertheim手术后来有许多改进,尽管我们亦然叫作魏氏手术。直至1902年,也是维也纳的Schauta发明了经阴道的手术方式,这便是Schauto氏根治术。我在加拿大的伦敦维多利亚医院参加过几例这个手术,但未独立施行过。我国安徽的张其本教授曾写过一本经阴道子宫颈癌根治术的书。 Bonney,William Frances Victor (1872~1953) 英国最伟大的妇科手术学家(下图)。他总是衣冠楚楚,风度翩翩,富有教养,有广泛兴趣,出生于英格兰切尔西一个医生世家。他与Cornyns Bcrkle爵士合著的《妇科手术教科书》出版于1911年,第五版、第六版是其自己完成的,再以后是他的继承者,从第八版始冠名《邦尼妇科手术学>。邦尼是Wertheim手术的推崇者,1941年他报道了500例子宫颈癌手术,5年治愈帛为42%,手术死亡率为14%。这在当时是非常高的水平。邦尼是“保守性手术”的先驱,即保留子宫和卵巢的手术,如子宫肌瘤剔除术、卵巢囊肿剔除术,这两方面的专著分别在1946年和1947年出版。我引用过他的名言:”为了半打纯属良性的肿瘤而切除年轻妇女的子宫,不啻一次外科手术的彻底失败。”令人惊叹的是,1947年在Meddlesex Hospital,75岁的邦尼完成了数量最多(258个)的子宫肌癌剔除术。 从1910~1945年,邦尼设计了很多妇科器械,如为了减少肌瘤剔除出血用的宫颈钳。他是一位自学成材的艺术家(self-taught artist),他书中的很多图都是自己画的。他的最大兴趣是与其夫人共舞,他们没有孩子。他的另一些爱好是飞竿乖钓、听音乐和读密尔顿(Milton)等人的诗。 Richard Wesley Te l_inde (1894一1989) 以《Te Linde妇科手术学》闻名于世(下图)。他是Kelly的学生和后来者,1939年成为Johns Hopkins医院的妇科主任。《Te Linde妇科手术学》1946年出版第一版,时名《妇科手术学》,至1996年恰值50周年纪念。第一版至第四版为Te Linde主编,以后的主编则是他的继承者们,于l977年第五版始用Te Linde为书名。Te Linde的妇科手术贡献和外科思想在他的巨著中得到完美的体现。他强调妇外科医生须有内分泌学、泌尿学、病理学等坚实的知识基础。他提醒我们,只有三种原因去行手术:挽救生命、解除症状和纠正严重的解剖畸形。否则,手术就可能是错误的(现今,还有第四条是为了生育)。’Te Linde指出:手术哲学和手术技巧同样重要。吴葆桢大夫于1982年留荚时曾见过Te Linde,并合影留念,我曾见过这帧照片,可惜现在已是人去片无矣!
从目前就诊流程看妇产科专业分工过细带来的隐患李婷婷 许良智作者单位:610041 四川大学华西第二医院妇产科通信作者:许良智Email:iangzxu@126.com随着时代的进步,学术的发展特点使
宫颈感染的抗生素应用张帝开,秦君璞摘要: 宫颈感染是常见的女性下生殖道感染,主要病原体为淋病奈瑟菌与沙眼衣原体。大部分患者无症状,但不及时诊治则可引起上生殖道感染。因此,对可疑宫颈感染患者应行淋病奈瑟菌与沙眼衣原体等病原体检测,依据美国疾病控制中心性传播疾病诊治规范及《中国宫颈炎诊治专家共识》,根据抗菌谱行规范化的诊断和治疗。关键词: 宫颈感染; 沙眼衣原体; 淋病奈瑟菌中图分类号: R711. 3 文献标志码: CAbstract: Cervicitis is one of the most popular lowerreproductive tract infections in female. When an eti-ologic organism is isolated in the presence of cervici-tis,it is typically Chlamydia trachomatis or Neisseriagonorrhoeae. Since most women who seek medicaltreatment for a new episode of cervicitis are asympto-matic. The results of sensitive tests for Chlamydiatrachomatis and Neisseria gonorrhoeae ( e. g. ,NAATs) should determine the need for treatmentsubsequent to the initial evaluation. Acorrding toSexually Transmitted Diseases Treatment Guidelinesof Centers for Disease Control and Prevention andChinese expert consensus on the diagnosis and treat-ment of cervicitis, treatment with antibiotics forChlamydia trachomatis should be provided for thosewomen with cervicitis.Keywords: cervicitis; Chlamydia trachomatis; Neis-seria gonorrhoeae宫颈感染是常见的女性下生殖道感染。正常情况下,宫颈是阻止下生殖道病原体进入上生殖道的重要防线。但是,宫颈可因性交、分娩、宫腔操作等损伤、机体的内分泌与免疫状态改变,以及病原体侵袭而发生感染,若不及时彻底治疗,可引起上生殖道感染。目前,在宫颈感染诊治过程中尚存在许多误区[1]。一方面存在对宫颈感染认识不足,从而出现漏诊; 另外一方面又存在过度诊断与治疗。既浪费了有限的医疗资源,又增加了患者的痛苦与经济负担。( 1) 过度诊断及干预: 激素水平变化、炎症刺激等因素引起宫颈管内膜柱状上皮外移,临床中见到宫颈表面如糜烂状,旧称“宫颈糜烂”,常被诊断为“慢性宫颈炎”或“癌前病变”进行过度检测及治疗,现已认为宫颈柱状上皮外移是一种生理现象。( 2) 诊治不足: 宫颈感染绝大多数患者无临床症状,部分患者实验室检测可出现阴性结果,易使临床中出现漏诊。此外,宫颈感染的临床治疗中常出现抗生素使用不规范、疗程不足等情况,这些都可造成宫颈感染的诊治不足,以致出现抗生素耐药或引发上生殖道感染。本文依据美国疾病预防与控制中心( CDC) 性传播疾病诊治规范及《中国宫颈炎诊治专家共识》[2-3]对宫颈感染的抗生素应用作一阐述,以期达到临床规范诊治。1 宫颈感染常见病原体宫颈感染的常见病原体有淋病奈瑟菌、沙眼衣原体、单纯疱疹病毒Ⅱ型、生殖道支原体、解脲支原体等[4]。其中,淋病奈瑟菌与沙眼衣原体是宫颈感染的主要病原体。此外,滴虫性阴道炎、细菌性阴道病( BV) 等也可引起宫颈感染。2 宫颈感染的诊断临床中大部分宫颈感染患者无症状。有症状者可出现为阴道分泌物增多,呈黏液脓性,经间期出血、性交出血等。妇科检查可见宫颈充血、水肿,宫颈管黏膜外翻、质脆,易诱发出血,黏液脓性分泌物增多。具备 1 个或 2 个特征性体征( 即: 肉眼见宫颈管黏液脓性分泌物、宫颈管易诱发出血) ,显微镜检查宫颈管分泌物白细胞增多( 中性粒细胞 >30 个 / 高倍视野) ,或阴道分泌物湿片检查白细胞 > 10个/高倍视野( 排除引起白细胞增多的阴道炎症) ,即可初步诊断。宫颈感染可疑患者应行常见病原体( 如淋病奈瑟菌、沙眼衣原体、生殖道支原体、解脲支原体) 的检测。具体检测方法如下[2-3]。( 1) 淋病奈瑟菌: 宫颈分泌物标本在选择培养基上行淋病奈瑟菌培养为检测金标准,其阳性率可达80% ~ 90. 5% ,以此明确诊断。对治疗失败患者应分离菌株做药敏试验。核酸杂交测试和核酸扩增检测( NAAT) 敏感性为 97. 3%,特异性为 99. 6%,但可出现假阳性。革兰染色涂片法对子宫颈管感染检出率低,现已不推荐应用。对所有淋病奈瑟菌感染患者应检测其他性传播疾病( STD)病原体,包括沙眼衣原体、梅毒螺旋体和人类免疫缺陷病毒( HIV) 。( 2) 沙眼衣原体: 沙眼衣原体培养、NAAT、直接免疫荧光分析、酶免疫分析均可用于检测宫颈沙眼衣原体感染。其中,NAAT 是美国食品药物管理局( FDA) 认证用于宫颈管拭子最敏感的诊断沙眼衣原体感染的方法。对沙眼衣原体感染的患者也应测试其他 STD 病原体。( 3) 生殖道支原体、解脲支原体: 支原体液体培养基及固体培养基均阳性培养结果为检测宫颈支原体感染的金标准,以此可明确诊断并行药敏试验,PCR 技术较培养法更敏感、特异、快速,对临床诊断有价值。3 宫颈感染的抗生素治疗目前,宫颈感染的治疗主要依据美国疾病控制中心性传播疾病诊治规范,主要为抗生素治疗[2-3,5]。3. 1 常用抗生素分类及抗菌谱 针对常见病原体,宫颈感染的抗生素主要选用头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、四环素类药物治疗。目前,淋病奈瑟菌感染首选头孢菌素类药物治疗,沙眼衣原体及支原体首选大环内酯类或四环素类药物治疗。3. 1. 1 头孢菌素类抗生素 是由头孢菌素 C 经改造侧链得到的一系列半合成抗生素,抗菌谱广,对大多革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体有效,引起的过敏反应、不良反应和毒副反应较低。针对宫颈感染主要选用第二、三代头孢菌素。其中,第三代头孢菌素对革兰阴性菌及厌氧菌有很强的杀菌作用。常见有头孢曲松、头孢克肟、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定等。第二代头孢菌素对革兰阴性菌的抗菌作用较之稍弱,常见有头孢呋辛、头孢孟多等。头孢西丁抗菌作用和抗菌谱同第二代头孢菌素,对厌氧菌作用更强,对 β 内酰胺酶稳定,习惯上也被列入第二代头孢菌素类中。3. 1. 2 喹诺酮类抗生素 是人工合成的含 4-喹诺酮基本结构,对细菌 DNA 螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物。抗菌谱广,尤其对革兰阴性杆菌有强大的抗菌作用。氧氟沙星抗菌活性强,对革兰阳性菌、阴性菌均有较强作用,对支原体、奈瑟菌属、厌氧菌也有一定活性。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体,其抗菌活性约为氧氟沙星的 2 倍。但值得注意的是,氟喹诺酮类药物广泛应用后,已出现细菌耐药性。3. 1. 3 大环内酯类抗生素 是一类具有 12 ~ 16 碳内酯环共同化学结构的抗生素。本类抗生素对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌( 包括淋病奈瑟菌) 、大部分厌氧菌具抗菌活性,对某些螺旋体、支原体和衣原体也有抑制作用。目前常用的有阿奇霉素、红霉素、琥乙红霉素、红霉素碱、交沙霉素等。阿奇霉素对某些革兰阴性菌的作用比红霉素强,对支原体、衣原体等作用与红霉素相似。琥乙红霉素为红霉素的琥珀酸乙酯,在胃酸中较红霉素稳定,吸收不受进食的影响。3. 1. 4 四环素类抗生素 是一类较早应用于临床的常用抗生素,抗菌谱广,对革兰阳性球菌、革兰阴性球菌、杆菌及某些厌氧菌( 如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌) 均有效,对支原体、螺旋体也有抑制作用。四环素由于抗菌谱广,口服有效,应用方便,曾长期广泛用于临床。近年来由于耐药菌株日益增多,疗效不够理想,且副反应较多,其临床应用已明显减少。强力霉素抗菌谱与四环素基本相同,体内、外抗菌力均较四环素为强,但存在与四环素的交叉耐药性。3. 2 宫颈感染的抗生素治疗3. 2. 1 宫颈淋病奈瑟菌感染的治疗 ( 1) 推荐方案: 头孢曲松 125 mg,单次肌注。若条件无法满足,可选择头孢克肟 400 mg,单次顿服; 或头孢唑肟 500 mg,单次肌注; 或头孢西丁 2 g,单次肌注,并口服丙磺舒 1 g; 或头孢噻肟 500mg,单次肌注。( 2) 淋病奈瑟菌和沙眼衣原体混合感染: 淋病奈瑟菌感染常合并沙眼衣原体感染,推荐治疗淋病奈瑟菌感染的同时常规行抗沙眼衣原体感染治疗。( 3) 耐喹诺酮淋病奈瑟菌: 由于耐喹诺酮淋病奈瑟菌感染的广泛存在,最新美国 CDC 诊治规范已经不把喹诺酮类药物列入淋病奈瑟菌感染治疗的推荐方案[6]。( 4) 过敏、不能耐受和曾发生不良反应者: 目前,对第三代头孢菌素类药物过敏者少见。对曾发生严重青霉素过敏反应患者应慎用头孢菌素类药物。对于此类患者,可用阿奇霉素 2 g 单次顿服,但考虑到耐大环内酯类药物菌株的存在,此治疗方案应尽少采用[7]。( 5) 妊娠者: 妊娠期首选头孢菌素方案,不能耐受头孢菌素者及怀疑或诊断为沙眼衣原体感染者可选用阿奇霉素。( 6) 可疑头孢菌素类治疗失败患者: 可疑头孢菌素类治疗失败或感染耐药菌株者应行淋病奈瑟菌培养 + 药敏试验,患者及性伴侣可重复使用头孢曲松 125 mg 单次肌注治疗。3. 2. 2 宫颈沙眼衣原体感染的治疗 ( 1) 推荐方案: 阿奇霉素1 g,单次顿服; 或强力霉素100 mg,口服,每日2 次,连用 7 d。替代方案: 红霉素碱 500 mg,口服,每日 4 次,连用7 d; 或琥乙红霉素 800 mg,口服,每日 4 次,连用 7 d; 或左氧氟沙星 500 mg,口服,每日 1 次,连用 7 d; 或氧氟沙星300 mg,口服,每日 2 次,连用 7 d。( 2) 妊娠期沙眼衣原体感染。推荐方案: 阿奇霉素 1 g,单次顿服; 或阿莫西林 500mg,口服,每日 3 次,连用 7 d。替代方案: 红霉素碱 500mg,口服,每日 4 次,连用 7 d; 或红霉素碱 250 mg,口服,每日 4 次,连用 14 d; 或琥乙红霉素 800 mg,口服,每日 4 次,连用 7 d; 或琥乙红霉素400 mg,口服,每日4 次,连用14 d。3. 2. 3 宫颈其他病原体感染的治疗 宫颈生殖道支原体、解脲支原体感染的治疗方案同沙眼衣原体感染的治疗。对合并滴虫性阴道炎或有症状细菌性阴道病的宫颈感染者也应同时治疗。3. 2. 4 特殊人群的治疗 ( 1) 性伴侣: 若患者发病前 60 d内有性接触,则对其此期间所接触的性伴侣进行淋病奈瑟菌和沙眼衣原体感染检测和治疗; 若患者发病前 60 d 内无性接触,则对其最近接触的性伴侣进行淋病奈瑟菌和沙眼衣原体感染检测和治疗; 在相应治疗完成及双方症状均消失前应避免性接触,以防止重复感染。( 2) 合并人类免疫缺陷病毒感染患者: 治疗方案同非 HIV 感染患者。3. 3 随访 对于宫颈淋病奈瑟菌、沙眼衣原体感染患者,不建议在推荐方案治疗后立即复查来评价疗效,患者及性伴侣应在治疗完成后 3 ~6 个月进行复查。3. 4 复发性或持续性宫颈感染 对复发性或持续性宫颈感染患者,应评估有无再次感染性传播病原体。如果可排除再次感染、排除细菌性阴道病且性伴侣已检查和治疗,对这类患者的处理尚无统一意见,生殖道支原体对此是否存在影响尚待进一步研究。综上所述,宫颈感染的诊治,尤其是抗生素的规范应用,已在我国引起重视。提高对女性宫颈感染和性传播疾病的认识,正确、合理地诊断,规范化运用抗生素治疗,覆盖相关病原体,对降低宫颈感染的发病及其所引起的相关问题都有重要意义。参 考 文 献[1] 廖秦平,刘朝晖. 我国女性生殖道及性传播感染研究的现状及展望[J]. 中华妇产科杂志,2007,42( 6) : 361-362.[2] Centers for Disease Control and Prevention. 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双胎的特殊问题专题讨论双胎输血综合征 ……………………………………………………………………………………戴钟英选择性胎儿生长受限的临床分型、诊断和处理 …………………………………………………孙路明双胎染色体非整倍体的产前筛查 …………………………………………………………………周 祎双胎中一胎死亡的评估和处理 …………………………………………………………肖喜荣,李笑天联体双胎的诊断和处理 …………………………………………………………………杨祖菁,王 俊多胎妊娠胎盘的病理变化 …………………………………………………………………………刘伯宁文章编号: 1003-6946( 2012) 05-321-05双胎输血综合征戴钟英( 上海交通大学附属第六人民医院,上海 200233)中图分类号: R714. 23 文献标识码: B双胎输血综合征( twin-twin transfusion syndrome,TTTS) 是一种特殊的双胎妊娠,它发生于单绒毛膜双羊膜囊( mono chrionic diamniotic twin,MCDA) 双胎妊娠中,尽管近年来对其诊断、处理有了很大进展,但TTTS 的围生儿死亡仍占单绒毛膜多胎妊娠围生儿死亡数的一半左右。所以它是目前产科工作中讨论的热点问题之一。追溯 TTTS 的发展历史,有学者认为在圣经创世纪第二十五章就有叙述: 以撒( Issac) 的妻子利蓓加( Rebakah) 婚后多年无子,而一旦妊娠,生了个双胎,长子以扫( Isau) 娩出时“肤色红,晕厥,几乎死亡”,此可能是个双胎中的受血儿。1900 年,德国学者 Schatz首次提出 TTTS 是两个胎儿间发生输血所致。至 B 超应用于临床以来,对 TTTS 的 B 超表现、诊断的研究日益增多,上世纪90 年代至今,连续羊水减量( amnio re-duction) 、羊膜腔纵隔开窗术 ( septostorny) 、激光消融( laser ablation) 、选择性毁胎( selective feticide) 等治疗方法纷纷出台,使 TTTS 的围生儿死亡率和新生儿神经系统并发症发生率明显降低。现就其发生率、发病机制、诊断、治疗、预后等问题作专门阐述。1 双胎输血综合征发生率单卵双胎在自然妊娠的双胎中约占 30%。近年来由于年长妇女和辅助生殖技术的妊娠数量增加,单卵双胎的发生率也明显增加。在单卵双胎中有60% ~ 70% 为 MCDA,在 MCDA 中约有 10% ~ 15% 发生 TTTS,由于单卵双胎的发生率增加,TTTS 的数量必然增加。TTTS 不加处理,围生儿死亡率将为 80% ~90% 。2 双胎输血综合征发病机制尽管一百多年前 Schatz( 1900 年) 就推测 TTTS 的发生是因为两个胎儿间血流不平衡所致。但其发生机制十分复杂,直至目前尚未完全明确,很多学者尚致力于此研究。从解剖方面观察,双胎中 MCDA 双胎的两个胎盘的血管吻合用染色、牛乳或树脂等可塑物质的铸形法研究,吻合率达 100%。血管的吻合方式分两大类: 一类是动脉 -动 脉 吻 合 ( arterio-arteriao anastomoses,AAA 或 AA 吻合) 和静脉-静脉吻合( veno-venous an-astomoses,VVA 或 VV 吻合)[1]。这一类吻合都附着在胎盘胎儿面的绒毛板上,其血流都有双向性的特点; 由于动脉血流具有较高的压力,在血流动力学方面,AA 吻合具有更强的调节平衡的能力。另一类是动脉-静脉吻合( arterio-venous anastomoses,AVA 或AV 吻合) ,AV 吻合位于两个胎盘融合处绒毛板下绒毛小叶内部。正常情况下,90% ~95% MCDA 胎盘可见 AV 吻合,85% ~ 90% 可见 AA 吻合,VV 吻合较少见,仅 15% ~22%的 MCDA 的胎盘可见 VV 吻合。一般情况下,两个胎儿的血液可以通过 AV 吻合对等地流通,如果流量的不平衡,可以通过 AA 吻合加以调节。据统计,未见 AA 吻合者 43% ~ 78% 可发展为TTTS,而出现 AA 吻合者仅 14% 发展为 TTTS。说明AA 吻合维持两个胎儿血流平衡的重要性,如果发生不平衡,一个胎儿血流更多地流向另一个胎儿,提供血液流出的胎儿称为供血儿( donor) ,接受对方血液的胎儿称为受血儿( recipient) 。Taylor 等( 2000 年)的研究表明,在活体,多普勒( Doppler) 检查可以直接观察到 AA 吻合,其检出率可达到85%。Doppler 的研究根据以下事实表明,AA 吻合可以纠正由于 AV 吻合导致双胎间血流的不平衡。首先是在 MCDA 双胎中如检测有 AA 吻合的存在,其发生 TTTS 的危险度明显低于未测得 AA 吻合者; 其次是在 TTTS 中测得有 AA吻合者有利于胎儿的存活; 三是 AA 吻合一旦发生栓塞其结果是发生急性 TTTS。根据胎儿镜的观察,发生TTTS 至少有一个血流单方向的流动的 AV 吻合,而多个不同血流方向的 AV 吻合可在没有 AA 吻合存在的情况下,起到平衡血流的作用。关于 AV 吻合数量或其在 TTTS 平衡方面作用的报道较少。另外,吻合处血管的直径及阻力有可能也是影响血流平衡的因素。Dieh 等( 2001 年) 在 76% 的 TTTS 胎盘中可见 AV 吻合自供血儿流向受血儿一侧,而仅 20% ~ 30% TTTS胎盘可见 AA 吻合的存在。这些认识也就为以后激光消融的处理方法提供了理论基础。但是也有学者对AV 吻合在 TTTS 中的作用有不同意见。de Paepe等[2]( 2010 年) 在 218 例 MCDA 中,确定非 TTTS 的197 例中 175 例 ( 89% ) 有 AA 吻合存在,21 例 TTTS中仅 12 例( 57%) 有吻合存在( P<0. 0001) ,他们同意AA 吻合存在与否与 TTTS 的发生有一定关系,不过对于深层 AV 吻合的作用,他们对两个胎盘界面深层的AV 吻合从数量及血管截面面积做了计量,发现 AV 吻合的数量与非 TTTS 者并无明显不同,但 TTTS AV 吻合的截面面积明显小于非 TTTS,de Paepe 等对 TTTS与非 TTTS 胎盘的异同之处也做了比较,其相异之处主要在帆状血管出现频率明显增高,供血儿与受血儿分享的胎盘大小明显不均,供血儿的胎盘小,AA 吻合少,VV 吻合增多等,de Paepe 等认为 TTTS 的病理生理学尚有很多不明之处,远较目前所认识的更为复杂,而且很有可能是多因素的。在 TTTS 中,其特征性变化莫过于供血儿的羊水过少和受血儿的羊水过多。本世纪初多篇研究认为受血儿心房内压的增高,导致心钠钛( cardiac atrial na-triuretic peptide,ANP) 的合成增加,使肾小球滤过率增加,并降低了肾小管的重吸收能力,造成多尿,在受血儿血流及羊水中均可测到 ANP 及脑钠肽( brain natri-uretic peptide,BNP ) 水平增加,这些物质可抑制抗利尿激素( antidiuretic hormore,ADH) ,进一步使受血儿尿量增加,在受血儿,尿少是由于低血容量之故。供血儿的慢性的肾灌注低下,至末期可发生弥漫性肾小管萎缩和肾发育不全,在出生时可以观察到部分供血儿的肾功能已处于衰竭状态。很多学者通过心动超声的表现并不同意受血儿心脏单纯容量超负荷的看法,心脏增大的原因不仅是心脏容量增大并有心肌肥厚之故,而双侧心室的排出量受血儿与 MCDA 中非 TTTS 的双胎大胎儿相比并未增多。关于受血儿心脏后负荷增加的证据主要是全身性高血压伴有三尖瓣的返流,这些变化导致了发生率很高的右心室流出通道受阻。胎儿-胎盘血管床的张力并不受神经支配,而有内分泌介质或血管活性介质加以调节。内皮素( endo-thelin 1,ET-1) 是一种有效的血管收缩物质,在 TTTS的受血儿血中测得其水平增加了 2 ~ 3 倍,最近的研究显示,肾素-血管紧张素系统( renin angiotensin sys-tem,RAS) 也参与了 TTTS 的病理生理过程。Galea等[3]( 2008 年) 研究显示,受血儿及供血儿的肾素水平均明显升高,血管紧张素Ⅱ( angiotensin Ⅱ,ATⅡ) 在受血儿和供血儿中亦升高,Renin mRNA 和蛋白在受血儿胎盘中的定量高于供血儿及对照组的胎盘,他们认为 TTTS 的受血儿和供血儿均暴露于 RAS 的成分中,这些物质来自不同部位,供血儿在肾脏,受血儿在胎盘,供血儿肾脏的 RAS 的上调推测其结果是低血容量,而受血儿同样暴露于高水平的 RAS 的成分下,不过在肾脏中几乎完全测不出肾素,面积大的受血儿胎盘产生较多的 RAS 成分,造成受血儿高血压等一系列临床表现。RAS 的成分可影响到胎儿,使 TTTS 原本相同的胎儿在表型上有明显差别。从以上诸多研究中可以看到 TTTS 的发展过程十分复杂,既有解剖,也有内分泌介质和血管活性物质的因素,学者们认为还有很多方面的研究需要深入,以寻求更多、更好的诊断和治疗手段。3 胎儿的变化及并发症3. 1 贫血和多血的改变 由于供血儿虽然是小量但却是不间断地向受血儿输血,终于导致供血儿的贫血、低血容量,体格发育小,少尿,羊水过少; 和受血儿的血多、高血容量,体格较大,多尿,羊水过多等一系列变化。以供血儿羊水过少及受血儿羊水过多为特点的可称双胎-羊水过少和过多系列( twin oligopoly-hydramnios sequence,TOPS) 。在仅有供血儿明显贫血而受血儿多血为特点的情况下,称为双胎-贫血-多血系列( twin anemia-polycythemia sequence,TAPS) 。3. 2 胎儿及脑部损伤 在严重的 TTTS 中,供血儿的贫血与受血儿多血日益明显,都可以对脑部组织造成损害。贫血者发生低流量缺血性病变,多血者发生高血流量出血性病变。低流量缺血性病变在孕 26 ~ 28周前可发生积水性无脑畸形、胼胝体坏死、孔洞脑病变等,孕 26 ~28 周后可发生脑室周围白质软化症、皮质下白质软化症、脑室扩大伴脑萎缩; 高血流性病变可发生在整个妊娠过程中,表现为脑实质出血,脑室扩张伴凝血块、弥散性出血。这些都是分娩后发生脑瘫的病理基础,也使一胎宫内死亡后,活产胎儿可能产后死亡、脑瘫或其他神经系统损害。在产前检查中用 B 超或磁共振成像( MRI) 可作出诊断。3. 3 胎儿的先天性心脏病 TTTS 中先天性心脏病的发病率较高,几乎所有受血儿均有心室肌肥厚、心脏扩张,可能伴有房室瓣返流问题,约半数患儿有心功能减退,但此为可逆性病变。约 5% ~ 10% 受血儿存在长期心脏病问题。少数瓣膜狭窄者需行手术纠正。供血儿一般无心脏疾患问题。3. 4 胎儿的肾功能损害 Cenotta 等( 2000 年) 报道一组前瞻性研究,17 例 TTTS 存活者中 48% 有肾功能损害,而同孕龄的对照组中仅 14%。但绝大多数为暂时性损害,需长期治疗者仅为极少数。3. 5 胎儿下肢坏死 单侧下肢坏死在 TTTS 中至少有 15 例报道,病变常发生在受血儿。Lopriore 等报道,在 391 例 TTTS 中有 2 例( 0. 5%) 发生单侧下肢坏死以致截肢,学者们认为可能原来下肢正常,以后血管因多血而发生病变有关。4 双胎输血综合征的诊断4. 1 B 超诊断的指标 B 超是诊断 TTTS 的主要工具。在双胎的诊断中,最早出现在孕 6 周时,一般在孕 7 周时,采用腹部 B 超检查可以发现宫内有两个胎囊。孕 7 周末,可在 B 超的同一个切面中观察到两个孕囊,甚至胚芽和原始心管搏动。为了及早区分是单卵双胎抑为双卵双胎,在孕 10 ~ 14 周两个孕囊交界的胎盘融合处,如果形成三角形组织向羊膜腔方向突起,其尖端的胎膜连续延伸,这种现象称为“λ( lumb-da) 字峰尖”或称“双胎峰”( twin peak) ,提示是双卵双胎,如果融合的胎盘处与胎膜连接是直角形态,成为“T”型,没有“λ 字峰尖”,就是单卵双胎,在确诊单卵双胎后,日后 B 超随访中就应该注意是否出现 TTTS的征象。严重的 TTTS,在孕早期就可出现两个孕囊的大小不一,受血儿孕囊明显增大,其颈项透明层( NT) 增厚。Kagan 等( 2007 年) 及 Linskin 等( 2009 年) 测量两个胎儿 NT 厚度的不一致,当相差>20% ( 两个胎儿的 NT 差值/较大的 NT 值×100%) 时,提示 TTTS 的可能性增大,两个胎儿早期死亡和严重的 TTTS 预测值分别为 63% 及 52%,而两个胎儿羊水量、头臀长( CRL) 、头围的差异也有意义,若羊水量不一致,两个胎儿 CRL 相差( △CRL) >12 mm,将来发生并发症的可能性为 79%,生存率仅为 50%。在孕中期时,除羊水量的差异外,双顶径( BPD) 特别是腹围( AC) 的差异逐渐增大,个别供血儿的羊水量极少,羊膜腔狭小。羊膜几乎紧贴供血儿,供血儿僵化少动,称为“stucktwin”。因为胎儿大小有差异,胎儿内脏的大小亦有差异,其中实质性器官,如肝脏可以作为测量指标,Rob-ert 等( 1997 年) 曾测量两个胎儿肝脏长度发现,受血儿肝脏明显大于作为对照组的双绒毛膜双胎,故对肝脏的测量也有实际意义。由于受血儿血容量大,脐血管充盈,脐带直径明显大于供血儿,单脐动脉发生率也高。在所有测量中,对羊水量的测量最有意义,TTTS 发生在孕早期和孕中期时羊水量已有明显差异。Mieghem 等[4]( 2011 年) 对 45 例( 孕 15 ~ 29 周) 单卵双胎通过心功能及羊水量早期预测 TTTS 的研究发现,在孕 20 周受血儿的最大羊水池深度≥8 cm,孕 20周后至少为 10 cm,供血儿最大羊水池深度≤2 cm 为TTTS 的诊断标准。同时受血儿因形成尿量多,膀胱充盈; 供血儿反之,膀胱内少尿或无尿。综上所述,B 超诊断 TTTS 的指标应包括以下各项: ①MCDA 双胎,胎儿同性别。②两个胎儿大小差别明显,BPD 差异>5 mm,AC 差异>18 ~20 mm,估计胎儿体重差异>20%。③两个胎儿羊水量明显差异,受血儿孕 20 周前羊水池深度>8 cm,孕 20 周后>10cm,或伴有充盈的膀胱; 供血儿最大羊水池深度 < 2cm,膀胱中少尿或无尿。④两个胎儿脐带直径差异明显,受血儿脐带粗,血管充盈,供血儿脐带细,两个胎儿脐动脉 S/D 差异>0. 4,有时受血儿脐带中为单脐动脉。⑤胎儿脏器差异,受血儿肝脏明显大于供血儿肝脏。受血儿心脏明显增大,心肌肥厚。过去曾强调两个胎儿血红蛋白水平的差异,在 B 超引导下抽取胎儿脐静脉血,可测得受血儿的多血和供血儿的贫血,血红蛋白差异在 5 g/L 或以上。但该法为侵入性,具有一定伤害性,现已不用。近年来,国外已开展用大脑中动脉峰值流速( MCA-PSV) 诊断贫血,并已用于TTTS,若 MCA-PSV≥1. 5 MoM,是确诊胎儿贫血的重要依据,但国内尚未普遍开展此项检查。4. 2 B 超诊断 TTTS 的分级 为区分 TTTS 病变的严重程度,Quintero 等( 1999 年) 制订了 5 级分类系统,可以作为相互交流的统一标准,并可为估计预后及采取处理方法的依据。①Ⅰ级: 连续观察,仅表现为羊水过少及羊水过多; ②Ⅱ级: 动态观察 1 小时,供血儿膀胱无充盈,但 Doppler 超声检测无异常; ③Ⅲ级:Doppler 超声检查异常,脐动脉和脐静脉导管舒张末期缺失( absent end diastolic frequencies,AEDF) 或返流( reversed end diastolic frequencies,REDF) ,或脐静脉血流搏动性改变; ④Ⅳ级: 胎儿水肿; ⑤Ⅴ级: 双胎或一胎死于宫内。Quintero 分级一经推出,即广为应用,现已为美国国家健康研究院( NIH) 接受为激光消融治疗 TTTS 疗效评估依据。但目前对心功能的研究又有进展,反映了在Ⅰ、Ⅱ级中心脏结构和功能已有改变。如: 心室壁肥厚、房室瓣返流、心脏扩大、收缩功能不良、右心室流出道梗阻等,故有学者建议将心脏结构的改变列入 TTTS 胎儿严重性的评估体系,亦有学者另立 TTTS特异 的 心 血 管 评 分 ( specific cardiovascular score,SCVS) 以估计胎儿的严重程度,其分类分级均较复杂,在此不再赘述。5 观察与随访TTTS 发生可有早或晚,发生越早者其病情均较严重,发生较晚者预后较好。TTTS 两个胎儿的情况随孕期发展,病情可以不断加重,因此应定期随访,以观察病情变化。5. 1 首次诊断 TTTS 应注意胎儿心脏结构及有无其他畸形,因单卵双胎先天性心脏病发生率较一般高,而 TTTS 的心血管畸形更高。TTTS 与非 TTTS 先天性心血管畸形发生率之比为6. 9%︰2. 3%,前面部分提到的受血儿单侧下肢的坏死及自体截除亦应注意。5. 2 随访注意事项 两个胎儿的 BPD、AC 及最大羊水池深度的改变,对病情进展较快者应注意有无脐动脉及静脉导管的 AEDF 或 REDF。必要时需测定供血儿 MCA-PSV 及作脑部超声或 MRI 检查以期较早发现脑部病变。5. 3 早产的预测 测量宫颈长度是预测早产的有效方法,在 TTTS 亦可试用。Robyr 等( 2005 年) 在 137例 TTTS 患者中约 1/4 的宫颈长度<30 mm,其中 74%的在<孕 34 周即行分娩。而在此 74% 中有 7% 宫颈长度< 20 mm,而于 < 孕 28 周即分娩。Salomon 等( 2008 年) 小样本的报道,对宫颈较短患者( 宫颈长度<15 mm) ,在激光治疗后立即作宫颈环扎与宫颈短而期待处理的患者相比( n = 9 ∶ 5) ,分娩时孕周为30. 5 周 ∶ 23. 1 周。6 处 理6. 1 连续羊水减量 对 Quintero 分级Ⅰ级的患者,可用本法处理,对未掌握胎儿镜技术者亦以此法为宜。它对受血儿羊水过多的羊膜腔作穿刺放液以减少胎膜早破、延长孕期、改善 TTTS 预后是技术要求不高又比较安全的方法。Elliot 等( 1991 年) 及 Cincotta 等( 2000 年) 用该法取得较好的效果。Cincotta 等在<孕28 周 TTTS 中连续羊水减量,与未处理者相比,围生儿存活率各为 60% 及 20%,两个胎儿存活率提高 50%,一个胎儿存活率提高 20%。穿刺可以多次进行,Dickinson 对 10 例严重的 TTTS 作多次穿刺放液,次数是 1 ~9 次,累计放液量 3200 ~14000 ml,孕期延长 46天,围生儿存活率为 65%。6. 2 羊膜腔纵隔开窗术 开窗术可使受血儿羊膜腔内羊水流入供血儿羊膜腔内,减轻受血儿的压力,增加供血儿的羊水量籍以改善供血儿的循环量; 但有关的报道不多,操作不甚方便,虽有一定效果,但使用较少,尚难作出评价。6. 3 胎儿镜激光消融术6. 3. 1 激光消融术的使用 Delia 等于 1985 年首次报道通过胎儿镜,用激光对胎盘的血管吻合部照射,阻断胎盘内血流以达到治疗目的。现在本法在国外已逐渐成为治疗 TTTS 的重要方法。现用于 TTTS 的胎儿镜直径为 2 mm,配以 400 ~ 600 μm 光纤,用铋、铱石榴石( Nd-YAG) 激光。从受血儿羊膜腔进入,以直角距血管约 2 cm 处照射,以防止能量过大而发生血管穿孔和出血。照射完毕后,对吻合处重新审视有无血管重新管化情况,术毕前还可以放出过多的羊水。现在激光消融术已发展成非选择法及选择法两种。前者沿中间羊膜附着处的胎盘全部激光消融,后者对沿中间羊膜附着处的胎盘有选择性地对血管吻合部进行照射。主要是对供血儿至受血儿的 AV 吻合进行照射。前者的缺点为毁损胎盘组织较多,对供血儿的危害更大,易发生早产、早产胎膜早破,绒毛膜羊膜炎,罕见的肢体坏死,羊膜索带形成等。Quintero 等( 2003 年) 比较两种方法,非选择法一胎存活率为63% ,而选择法一胎存活率高达 83% ,且日后发生神经系统损害者前者达 24%,后者仅为 4%。6. 3. 2 激光消融术与连续羊水减量术的比较 Rossi等[5]严格选择了1997 ~2007 年10 篇有关的文献比较激光消融术与连续羊水减量术的效果。该荟萃分析共有 TTTS 孕妇 711 例,其结果见表 1。表 1 激光消融术与连续羊水减量术处理 TTTS 的效果比较( Rossi 等,2008 年) %( n)激光消融术 连续羊水减量术胎儿总生存率 64. 93( 561/864) 50. 00( 179/358)无一胎存活率 20. 04( 95/474) 39. 24( 62/158)至少一胎存活率 79. 96( 379/474) 60. 76( 96/158)新生儿死亡率 8. 07( 71/880) 24. 75( 75/303)脑部异常发生率①12. 65( 65 /514) 29. 02( 74 /255)①于产后 6 个月时其结果显示,激光消融术在总生存率、至少一胎存活率均高于连续羊水减量术,而新生儿死亡率及脑部异常发生率( 包括脑部出血、脑部缺血性损伤及囊性脑白质软化等) 均低于连续羊水减量术。另亦有Ortvist 等( 2008 年) 报道欧洲 TTTS 激光消融术处理及连续羊水减量术处理后 5 年的随访结果,显示神经系统损伤( 轻与重) 为 15%,供血儿受累者为受血儿的2 ~ 3 倍。激光消融术及连续羊水减量术虽有不同,但差异无统计学意义( 13% ∶ 19%) 。6. 3. 3 激光消融术的预后 激光消融术后尚需严密随访,根据 Senat 等( 2004 年) 、Quintero 等( 2000 年)的报道,在激光消融术后约 13% ~33% 胎儿死于第 1周内。10% 发生胎膜破裂。所以很多学者提出在术后应以 Doppler 监护胎儿的动脉血流情况,胎儿生长情况是否有所改善。虽然现已认为在处理 TTTS 中激光消融术是一个肯定能改善胎儿状态的方法,但也认识到激光消融术也存在一定的并发症,包括 14% 的TTTS 复发,13% 发生 TAPS 及个别的 TTTS 逆转。发生这些并发症的原因是还存在有残余的吻合。根据Lewi 等( 2006 年) 以及 Lopriore 等[6]( 2007 年) 的观察,激光消融术后的胎盘仍有 1/3 存在残余的吻合支。原因是: ①胎儿镜检查时遗漏了吻合支; ②过于选择性的照射法; ③曾经凝固的血管再管化; ④忽略了极细小的吻合支发生 TAPS; ⑤小的不典型的 AV 吻合藏于绒毛板下。因此,又有些学者重新审视激光处理两个胎盘整个交界面的方法即非选择法。近来,有学者复习了较老的文献,在早期的应用连续羊水减量术的文献中围生儿的存活率甚至高于激光消融术。在近期研究中,不少发现大多数 QuinteroⅠ级的患者病情稳定而并无发展,不必做激光消融术,这种保守性的处理避免了因激光法发生的死亡以及由于过早施行激光消融术而后发生的复发。而且处于稳定的Ⅰ级,胎儿发生脑部损伤的危险很小,因此 QuinteroⅠ级而病情稳定者仍以密切观察为宜。6. 4 选择性毁胎 为挽救一个胎儿而选择性地牺牲另一个胎儿称为选择性毁胎。该法在激光消融术普遍应用之前使用稍多,毁胎对象为 Quintero 分级Ⅲ ~Ⅳ级的受血儿。一般在孕 18 周后用宫内脐带结扎或对脐带施以双极电凝法处理。由于其单胎存活率与激光消融术相似,因此目前仅用于双胎中的畸形胎儿或已有脑损伤的患儿。参 考 文 献[1] Fisk MM,Duncombe GJ,Sulliran MHF. 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